今年9月,國家藥監(jiān)局�(fā)布新版《體外診斷試劑臨床試�(yàn)技�(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱指導(dǎo)原則��2014年版指導(dǎo)原則同時廢止。新版指�(dǎo)原則在“臨床試�(yàn)�(jī)�(gòu)�(shù)量和要求”部分提出了中心效應(yīng)的概�。雖然該概念在新版指�(dǎo)原則中被首次提及,但從多中心臨床試驗(yàn)誕生之初,它就伴隨出�(xiàn)。中心效�(yīng)是臨床試�(yàn)常見并容易被忽視的偏�。本文將從如何理解中心效�(yīng)及影響,以及如何處理中心效應(yīng)等角度�(jìn)行簡要介��
中心效應(yīng)的概念及�(chǎn)生原�
由于參加臨床試驗(yàn)的各研究中心在試�(yàn)�(shí)施過程中或多或少存在方案偏離,如研究中心試驗(yàn)條件不一�、研究者對試驗(yàn)器械的操作不一�、受試者地域特征和依從性不一致、研究者對評價�(biāo)�(zhǔn)理解不一致等,使影響臨床試驗(yàn)�(jié)果的因素在不同中心的分布不均衡,�(dǎo)致試�(yàn)�(jié)果在各中心間有所差異,�(jìn)而可能影響試�(yàn)�(jié)論的外推。這種因中心間的異�(zhì)性造成不同中心間差異的效應(yīng),就是中心效�(yīng)�
中心效應(yīng)�(chǎn)生的原因有很多,主要可以分為隨機(jī)誤差和系�(tǒng)誤差兩大�。其中,隨機(jī)誤差是不被人為因素左右的誤差,如因氣候原�?qū)е氯虢M受試者疾病譜在各中心間分布不一致等。系�(tǒng)誤差大多是指在受試者選�、指�(biāo)測量、手�(shù)操作、護(hù)理措施等方面�(chǎn)生各類偏倚,如在植入類醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)�,不同中心術(shù)者操作熟練程度等差異造成中心間療效不同等�
中心效應(yīng)可能存在以下三種情形�
一是存在中心效�(yīng),各中心間相同組別的療效各不相同,但組間的差異是一致的。如�01中心試驗(yàn)組的有效率為90%�02中心試驗(yàn)組的有效率為85%�03中心試驗(yàn)組的有效率為80%;�01中心對照組的有效率為80%�02中心對照組的有效率為75%�03中心對照組的有效率為70%。從該例子可以看出,各組間的差異都是5%。雖然存在中心效�(yīng),但并不影響試驗(yàn)�(jié)論的推斷�
二是存在中心效應(yīng),各中心間相同組別的療效各不相同,但組間差異的方向是一致的。如�01中心試驗(yàn)組的有效率為90%�02中心試驗(yàn)組的有效率為85%�03中心試驗(yàn)組的有效率為80%;�01中心對照組的有效率為80%�02中心對照組的有效率為80%�03中心對照組的有效率為65%。從該例子可以看�,各中心的療效雖然都是試�(yàn)組大于對照組,但各中心的療效差異卻不一樣,中心效應(yīng)的存在影響試�(yàn)�(jié)論的外推。外推結(jié)論時�(yīng)�(jǐn)�,需要考慮不同干擾因素的影��
三是存在中心效應(yīng),各中心間相同組別的療效各不相同,組間差異的方向也不一致。如�01中心試驗(yàn)組的有效率為90%�02中心試驗(yàn)組的有效率為85%�03中心試驗(yàn)組的有效率為80%;�01中心對照組的有效率為80%�02中心對照組的有效率為85%�03中心對照組的有效率為90%。從該例子可以看�,各中心的療效數(shù)�(jù)不一�,有的中心試�(yàn)組有效率大于對照�,有的中心試�(yàn)組有效率小于對照�,各中心的療效差異也不一樣。這樣的中心效�(yīng)�(dǎo)致無法得出可信的試驗(yàn)�(jié)��
中心效應(yīng)的處�
在�(jìn)行臨床試�(yàn)前,申辦者應(yīng)盡可能地識別可能存在的中心效�(yīng)。中心效�(yīng)的識別可以基于流行病�(xué)知識、醫(yī)�(xué)知識、機(jī)�(gòu)中心的調(diào)研、與研究者的訪談等方��
識別出中心效�(yīng)�,就需要在臨床試驗(yàn)過程中盡可能地控制中心效�(yīng)�(chǎn)生的影響。申辦者應(yīng)根據(jù)�(chǎn)品特�(diǎn)及其�(yù)期用�,綜合不同地區(qū)人群差異、流行病�(xué)背景、病原微生物特性等因素,選擇有代表性的�(jī)�(gòu)開展臨床試驗(yàn)�
試驗(yàn)開始前需要對研究人員�(jìn)行培�(xùn),要求各研究中心的研究者規(guī)范操�;對于結(jié)果的檢測或較為主觀的判定,可設(shè)置中心實(shí)�(yàn)�,安排人員統(tǒng)一讀取結(jié)果;若在某些情況�,試�(yàn)體外診斷試劑與對比試劑由于樣本采�、處�、保存等差異�(dǎo)致不能使用同一份樣本�(jìn)行檢測(如適用樣本為拭子樣本,但兩種方法適用的拭子材�(zhì)和保存液不同�,兩次采集樣本的順序可遵循隨�(jī)原則等�
在試�(yàn)總結(jié)報告階段,應(yīng)以科�(xué)合理的方法評�、處�、解釋中心效�(yīng),分別報告各中心�(jié)果及總結(jié)果�
中心效應(yīng)的統(tǒng)計分�
在條件允許的情況�,可以采用統(tǒng)計分析的方法對中心效�(yīng)予以處理。若各中心相同組別的療效不同但組間差異一�,可選擇合適的統(tǒng)計分析方法�(jìn)行分�。若各中心相同組別的療效各不相同,無論組間差異的方向一致還是不一�,都不太可能使用�(tǒng)計分析方法排除中心效�(yīng)的混�。此�,結(jié)果解釋時需非常�(jǐn)��
若中心效�(yīng)由隨�(jī)誤差引起,可以采用統(tǒng)計分析的方法予以處理;而如果中心效�(yīng)是系�(tǒng)誤差引起�,統(tǒng)計分析就無能為力。需要說明的是,由于絕大多數(shù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)屬于觀察性研究中的橫斷面研究,設(shè)計類型幾乎都是配對設(shè)計而非隨機(jī)對照研究,所得結(jié)果只有一個靈敏度和特異度,沒有對照組�(jié)�。因此,即便絕大多數(shù)體外診斷試劑臨床試驗(yàn)存在隨機(jī)誤差�(dǎo)致的中心效應(yīng),也沒有辦法�(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理�